Mae fy labordy yn canolbwyntio ar fioleg carsinoma celloedd cennog yr ysgyfaint (LUSC), math cyffredin o ganser yr ysgyfaint sydd fel arfer yn tyfu yn y bronci ac sydd â phrognosis gwael ac opsiynau therapiwtig cyfyngedig. Mae tirweddau genetig cymhleth, diffyg targedau therapiwtig y gellir gweithredu arnynt, a heterogenedd helaeth rhwng cleifion wedi gohirio datblygiad strategaethau therapiwtig a strategaethau ataliol newydd i leihau marwolaethau o LUSC.
Mae tanddatblygiad sylweddol mewn modelau hydrin sy’n berthnasol i gleifion LUSC o gymharu â chanserau eraill yr ysgyfaint a thiwmorau eraill sy’n digwydd yr un mor aml. Y cyfyngiad hwn, ynghyd â'r cymhlethdodau sy'n gynhenid i fioleg LUSC, yw achosion y diffyg datblygiadau mewn meddyginiaeth i drin math hwn o ganser.
I ddatblygu'r modelau hyn sydd mawr eu hangen ar gyfer LUSC, fe wnaethom weithredu strategaeth newydd i fodelu LUSC yn seiliedig ar fanipiwleiddio genetig o gelloedd epithelaidd bronciol dynol (HBEC) a diwylliannau sy’n nodweddiadol o’r bronci i dargedu'r llwybrau sydd wedi'u dadreoleiddio amlaf yn LUSC (Ffigur 1), sef y llwybrau gwahaniaethu cennog (gorfynegiant SOX2), Nrf2 (dileu/atal KEAP1) a PI3K/Akt (dileu/atal PTEN) ac atalyddion tiwmor cyffredin (dileu/atal TP53 a CDKN2A). Dangosodd y dadansoddiad ffenoteipaidd o HBEC mwtant lwybr esblygiadol clir sy'n pennu'r trawsnewid o epitheliwm arferol i gamau LUSC cyn-falaen ac ymledol (Ffigur 2), yn gyson â'r is-fath LUSC clasurol.
Ffigur 1
Ffigur 1. Crynodeb o'r atalyddion tiwmor mwyaf perthnasol (blychau pinc) a'r llwybrau (blychau glas) sy'n ymwneud â datblygiad LUSC, gydag enghreifftiau o elfennau’r llwybr wedi'u newid yn LUSC a chanran yr achosion gydag o leiaf un newidiad yn targedu'r llwybr. C. Trychiadau wedi'u lliwio â haematocsilin-eosin o ddiwylliannau HBEC sydd wedi rhyngweithio ag aer a hylif (ALI) o HBEC gwyllt a mwtant sy'n dilyn y llwybr esblygiadol mwyaf tebygol o LUSC yn seiliedig ar ein canlyniadau. Mae'r diagram isod yn dangos y newidiadau ffenoteipaidd sy'n gysylltiedig â'r llwybr esblygiadol hwn.
Ffigur 2
Ffigur 2. Trychiadau wedi'u lliwio â haematocsilin-eosin o ddiwylliannau organo-nodweddiadol HBEC sydd wedi rhyngweithio ag aer a hylif (ALI) o HBEC gwyllt a mwtant. Mae'r diagram yn dangos dilyniant y newidiadau genetig sydd fwyaf tebygol o adlewyrchu llwybr esblygiadol LUSC yn seiliedig ar ein canlyniadau.
Yn ogystal, roeddem yn gallu mapio'n gywir iawn yr ymateb trawsgrifiadol sy'n gysylltiedig â phob llwybr a nodi sut maent yn rheoleiddio llwybrau oncogenig allweddol a ffactorau imiwnodrawsgyweiriol.
Mae'r model hwn yn llwyfan amlbwrpas a pherthnasol i bobl i ymchwilio i achosiad genoteip-ffenoteip, nodi gwendidau LUSC, a chael mynediad at fioleg difrodau cyn-falaen.
Ar hyn o bryd mae gan ein labordy ddiddordeb mewn datblygu posibiliadau'r model newydd hwn er mwyn gwneud y canlynol, ond heb fod yn gyfyngedig i hynny:
- Ymchwilio i darddiad cellog a tharddiad moleciwlaidd isfathau o LUSC moleciwlaidd a histolegol
- Datgelu'r mecanweithiau lle mae celloedd LUSC yn goddef mwyhad cromosom 3q sydd fel arall yn docsig
- Datblygu therapïau sy'n canolbwyntio ar SOX2, sy'n atal ehangu celloedd LUSC sydd wedi'u mwyhau â SOX2 ac yn arbed celloedd normal
- Archwilio effeithiau llwybrau SOX2 ac Nrf2 ar atal imiwnedd LUSC ac effeithiolrwydd imiwnotherapi.